Como nosso sistema imune tolera a si próprio?

Usando a velha associação de que a nossa imunidade se assemelha a soldados em guerra:
o que acontece quando os soldados resolvem se rebelar contra si próprios?

Pessoalmente, uma das áreas mais loucas da Biologia, para mim, é a Imunologia. O conhecimento acerca dos mecanismos de defesa do corpo está sempre mudando. Atualmente, existem tantos tipos de células, receptores e rotas bioquímicas complexas que podem assustar (e geralmente assustam) os estudantes de biologia e os curiosos que desejam entender mais sobre a imunologia. Mesmo assim, a imunologia encanta por buscar entender como nosso corpo combate as doenças e quais os problemas que levam o mesmo a não combater algumas doenças sérias (como a aids e o câncer, depois de instalado).

Esse semestre, acompanhei uma disciplina no programa da pós-graduação em Doenças Tropicais da Faculdade de Medicina da Unesp de Botucatu. A ementa da disciplina apresentava alguns mecanismos que levam ao paciente a desenvolver o que chamamos de 'doenças autoimunes', ou seja, aquelas doenças em que o organismo não consegue discernir entre o self (ele mesmo) e o non-self (algo que não é dele, como um micro-organismo invasor). A artrite reumatoide, a esclerose múltipla e o lúpus são as doenças autoimunes mais conhecidas das pessoas.

Apresentei, no final da disciplina, um breve trabalho sobre a importância de um gene e a proteína que é codificada por esse gene nas doenças autoimunes, chamado AIRE. Entretanto, chegar falando sobre ele assim, do nada, é complicado. Existem muitos conceitos que precisam ser apresentados antes para que eles possam fazer sentido. Aconselho o leitor a acompanhar o texto com calma. Clique no link abaixo para continuar na leitura do texto.




Apresentando o sistema imune.
Em nosso corpo (e dos vertebrados em geral) existem dois tipos de resposta imune: a inata e a adaptativa. A resposta imune inata é a primeira resposta que temos mediante a uma injúria (como um corte). Ocorre a inflamação, com dor, inchaço e rubor (vermelhidão). Entretanto, essa resposta imunológica é geral, sem especificidade alguma. Já a resposta imune adaptativa ou adquirida é o mecanismo mais complexo e responsável por combater um patógeno específico, mediante o reconhecimento desse patógeno, montagem de uma resposta imune e de memória e destruição desse patógeno.

A resposta adaptativa reconhece os patógenos pois consegue se ligar a proteínas e outras estruturas presentes em sua superfície celular. Damos ao nome de antígeno à essa estrutura presente nas células que são reconhecidas pelo sistema imune. E quem são as células do sistema imune? Existem várias classes e tipos de células, entretanto, as mais conhecidas e mais importantes são as células T e as células B[1].

As células de defesa são todas produzidas na medula óssea. As células T migram para o timo, onde serão maturadas e, assim, aptas a desempenhar suas funções. As células B maturam na própria medula óssea. Tanto o timo como a medula óssea são denominados de órgãos linfoides primários. As células T participam no que chamamos de imunidade celular, onde realizam trabalho de fagocitar[2] e recrutar mais células de defesa para o lugar. Já as células B são responsáveis por produzir os famosos anticorpos, que são moléculas que ficam circulantes no sangue e mucosas e auxiliam no processo de fagocitose pelas células T. Elas constituem a chamada imunidade humoral[3].

Pois bem, dado o nome aos bois (mas não de todos (sim, eu sei. Mas eu disse que era complicado isso tudo)), vamos começar a entender como funciona o sistema imune.

Destruindo o inimigo
Imagine que você se machucou e acabou abrindo uma pequena ferida na pele. Rapidamente é disparado um mecanismo que buscará corrigir o dano (com a reposição de tecido, se possível), conter o sangue que está escapando pelo ferimento (coagulando o local injuriado) e combater possíveis micro-organismos que entraram do meio externo (pele, ar, o próprio agente agressor). Existe, porém, em nosso organismo, uma célula que podemos compará-la a uma patrulheira: está sempre em circulação pelo corpo, se movimentando pelos tecidos vendo se as coisas estão bem. A essas células damos o nome de célula dendrítica[4].

Quando a célula dendrítica encontra um agente invasor, ela engloba-o e o destrói, transformando-o em vários pequenos pedaços. Lembra quando eu disse que os patógenos são reconhecidos por moléculas chamadas antígenos? Pois bem, a célula dendrítica pega alguns desses antígenos e os expõe em sua membrana, após destruir o agente invasor. Esses antígenos serão apresentados às células T que irão reconhecer esses antígenos. Isso servirá para aprenderem a qual patógeno irão combater, já que o meio de reconhecer tais patógenos é se ligando a esses antígenos. Após reconhecerem o antígeno apresentado pela célula dendrítica, é disparado um mecanismo que faz essas células que reconheceram o padrão a se multiplicarem rapidamente e em grande quantidade. Isso facilitará a ação das células T em buscar e neutralizar os patógenos estranhos. Para ajudar, as células T recrutam as células B para ajudar na resposta imune. As células B produzirão anticorpos contra os antígenos apresentados pelas células T e irão auxiliar na eliminação desse agente invasor.

O mecanismo é complexo e muitas vezes outras células são recrutadas para ajudarem na resposta imune. Entretanto, esse conhecimento será o suficiente para irmos, de fato, ao tema dessa postagem.

Fogo-amigo
Vimos que o sistema imune reconhece as estruturas se ligando ao antígeno. O antígeno pode ser entendido como qualquer molécula que pode iniciar a resposta imune. Nossas células também possuem moléculas que as permitem realizar diversas funções. Essas moléculas podem ser consideradas antígenos. Nesse caso, para diferencia-las dos antígenos vindos de agentes estranhos ao corpo, os chamamos de autoantígenos (auto, do grego, significa 'si próprio', o self).

Pois bem, para evitar do organismo identificar a si próprio, as células de defesa (sobretudo as T, que possuem um papel mais ativo na resposta imunológica) precisam aprender a identificar e atacar apenas antígenos que não nos pertence. Aí que entra o estágio de maturação das células T que ocorre no timo.

Durante sua formação, as células T desenvolvem inúmeros tipos de receptores (chamamos de receptores de células T, ou TCR no inglês). São esses receptores que irão reconhecer os antígenos. Entretanto, alguns desses receptores acabam reconhecendo os autoantígenos. E isso não é bom. Ao reconhecer nossos próprios antígenos, as células T poderão se ligar fortemente a eles e desencadear a resposta imune. Com isso, as células do nosso corpo serão destruídas por nosso próprio sistema imunológico. Isso é a base da doença autoimune. O tipo de doença autoimune que existe vai depender do tipo de autoantígeno que as células T irão se ligar a ativar a resposta imune: se atacam as células da bainha de mielina que envolvem os neurônios, poderemos ter um paciente com esclerose múltipla; se atacam as células que compõem a sinóvia (que ficam entre as articulações da maioria dos ossos), teremos artrite reumatoide; se atacam os melanócitos (que ficam na pele e são responsáveis pela tonalidade da mesma) teremos vitiligo.

Durante a maturação no timo, as células T acabam sendo expostas a diversos autoantígenos graças a expressão destes nas células medulares[5] tímicas. As células T que acabam se ligando fortemente à esses autoantígenos ainda durante a sua maturação acabam sofrendo o que chamamos de seleção negativa. Isso significa que ela não será uma célula T normal[6] mas será levada ao processo de apoptose (morte celular) ou se transformar em uma célula T reguladora (Treg). Não me estenderei muito explicando a função da Treg mas, se você for curioso, veja em informações extras no final da postagem[7].

Talvez a expressão de diversos autoantígenos por um tipo de célula no corpo não seja algo chamativo para alguns leitores. Entretanto, aqui está o cerne dessa postagem e o foco da apresentação que fiz para a turma. As células do pâncreas, por exemplo, possuem características que a fazem ser reconhecidas como células do pâncreas, as quais são diferentes das células da bainha de mielina. Além das características morfológicas, uma de suas diferenças é a expressão de autoantígenos diferentes: afinal de contas, uma célula do pâncreas está em um lugar diferente e fazendo coisas diferentes (quando comparada com a bainha de mielina), o que acaba sendo visto na expressão de autoantígenos na membrana celular.

Mas então como as células tímicas conseguem expressar autoantígenos de outras partes do corpo se no timo existem apenas células do timo e não células do pâncreas ou da bainha de mielina? Pois bem, meu caros amigos que chegaram até aqui, apresento-lhes o principal responsável por essa façanha...

Abra esse vídeo e volte aqui para ler o próximo subtítulo com toda a intensidade que ele merece!

O gene AIRE
Senhores... senhoras... apresento-lhes o gene descoberto[8] em 1997 responsável pela expressão de autoantígenos do organismo no timo: o gene AIRE. O AutoImmune REgulator (AIRE) permite que diversos genes de autoantígenos sejam expressos nas células medulares do timo e, assim, serem apresentados às células T que estão em maturação. Se houver células T que reconhecem alguns desses autoantígenos com grande avidez, será iniciada uma cascata de eventos que levarão para a apoptose ou para a formação de Tregs, como vimos anteriormente.

O objetivo do trabalho for apresentar um pouco sobre o papel do gene AIRE na doença autoimune, apresentar um pouco a principal doença associada a mutações nesse gene e alguns estudos recentes focando no papel desse gene em outra doença autoimune.

Tentei incorporar a apresentação aqui mas infelizmente um erro estava teimando em aparecer. Deixo, portanto, o link para abrir a apresentação no Prezi. Basta clicar aqui!

Clique nesse link para abrir a apresentação no Prezi.

Se você não entendeu alguns mecanismos do sistema imune (eu não entendo alguns, inclusive) que apresentei no texto, ou a apresentação deixou mais dúvidas que respostas, deixe um comentário aqui. Quem sabe eu te ajudo! =D

Grande abraço!

Informações extras:
[1]: Os nomes dessa células foram dados devido aos locais onde elas foram identificadas pela primeira vez. As células T maturam no timo (T, de timo) e as células B maturam na bursa de Fabricius (B, de bursa). Entretanto as células B é um caso curioso: a bursa de Fabricius é encontrado nas aves. Os mamíferos (incluindo nós, humanos) não temos um órgão semelhante a bursa de Fabricius. Durante muito tempo os pesquisadores não sabiam onde as células B originavam nesse grupo animal. Apenas em 1969 foi descoberto que as células B não apenas nasciam, mas maturavam na medula óssea.

[2]: o trabalho de englobamento de partículas sólidas no organismo é denominada fagocitose. É um importante mecanismo de defesa do organismo, não apenas destruindo patógenos, mas realizando um trabalho de limpeza no organismo, destruindo células velhas ou mortas para serem descartadas no corpo.

[3]: a imunidade humoral tem esse nome devido a uma antiga crença grega  que acreditava nos humores, ou fluidos corporais. Eram quatro fluidos corporais que tinham relação com os quatro elementos da natureza. Como os anticorpos são transportados pelos fluidos corporais, os cientistas (que adoram relacionar as coisas), adotaram o nome humoral.

[4]: as células dendríticas foram apresentadas pela primeira vez em 1973 por Ralph M. Steinman. Em 2011, ele foi laureado com o Nobel de Fisiologia pela descoberta. Infelizmente, três dias antes, o Dr. Steinman havia falecido devido a complicações de um câncer pancreático. Isso acabou gerando uma pequeno problema, visto que o prêmio Nobel não oferece prêmios póstumos. Entretanto, como os organizadores desconheciam a morte do laureado até o momento da divulgação, o prêmio acabou sendo oferecido, mesmo com a ausência do ganhador.

[5]: o timo é anatomicamente dividido em duas regiões: o córtex (mais externo) e a medula (mais interno). É na medula que ocorre a expressão de autoantígenos, como mostrado no texto.

[6]: ela não virará uma célula T normal visto que ela é auto-reativa, ou seja, ela reage (liga-se fortemente e desencadeia a resposta imunológica) com os nossos próprios antígenos. Como consequência, ela iria atacar nossas próprias células.

[7]: explicar sobre as Treg é trabalhoso. Sabe-se algumas coisas sobre seu papel e alguns mecanismos de ação, mas ainda precisamos saber mais sobre o seu potencial. As Tregs (lê-se tregs mesmo) desempenham uma importantíssima função de supressão da resposta imune. Isso acontece pois as células dendríticas estão sempre apresentando autoantígenos para as células T. As Tregs tem por função evitar que esses autoantígenos sejam apresentados ou impedir que as células T que reconhecem esses autoantígenos desencadeiem a resposta imune (bloqueando a co-estimulação necessária para isso, por exemplo). Se você estiver lendo esse texto e está saudável, muito provavelmente seu organismo está desempenhando uma supressão imunológica ao invés de uma estimulação e as Tregs estão envolvidas nesse processo.

[8]: o gene em questão foi descoberto por um grupo de cientistas que estudavam justamente uma doença autoimune: a poliendocrinopatia autoimune associada à candidíase e distrofia ectodérmica. Essa doença de nome comprido é mais conhecida pela sigla APECED (o nome da doença em inglês). Essa doença acomete principalmente as glândulas endócrinas e dependendo da glândula pode causar sintomas diferentes de paciente para paciente.

Com imagem por AfroAfrican em seu deviantART. Com informação por:
Abbas, A. K., Lichtman, A. H., Pober, J. S. Cellular and molecular immunology. 4. ed. Saunders, 2000.
The Finnish-German APECED Consortium. An autoimmune disease, APECED, caused by mutations in a novel gene featuring two PHD-type zinc-finger domains. Nature. v. 17, p. 399-403, 1997.
Nieuwenhuis, P. P., Nouhuijs, C., Eggens, J. H., & Keuning, F. J. Germinal Centres and the Origin of the B-cell System. Immunology. v. 26, n. 3, p. 497-507, 1974. Disponível em: <http://bit.ly/celulaB>.

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